Фотосенситивность: нежелательная реакция локальной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами

К.м.н. О.В. Котова, к.м.н. И.В. Рябоконь
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Фоточувствительность – это неблагоприятная кожная реакция в ответ как на местное применение химического агента, так и на лекарственный препарат, принятый внутрь или используемый местно, в сочетании с воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения. По природе возникновения различают следующие подтипы: фототоксические и фотоаллергические реакции, при этом фототоксичность – гораздо более распространенное явление, чем фотоаллергия [1].

Фотосенситивные реакции труднопредсказуемы. Они могут возникать у людей любого возраста, но более часто встречаются у взрослых, чем у детей, возможно потому, что взрослые чаще используют лекарственные препараты как системно, так и местно [2].
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – широко используемая в практике врача любой специальности группа лекарственных средств для терапии боли различного происхождения [3]. НПВП по уровню потребления относятся к наиболее популярным лекарствам в мире [4]. Этот факт объясняется высокой эффективностью НПВП при болевом синдроме различной этиологии и интенсивности, воспалении, лихорадке.

Продолжительность жизни населения постоянно растет, поэтому увеличивается распространенность заболеваний, требующих применения НПВП (ревматические поражения мягких тканей, воспалительно-дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата), и можно ожидать только увеличение потребления данных препаратов, применяемых системно (перорально, в/м, ректально) и локально (кремы, мази, гели) [5]. В развитых странах НПВП применяют 20–30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% пациентов вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны ЖКТ, так и со стороны сердечно-сосудистой системы [3].

О системных побочных эффектах НПВП врачи обычно хорошо осведомлены и учитывают их в клинической практике, а локальная терапия чаще всего представляется весьма безопасной и не требующей особого контроля со стороны доктора, и это, к сожалению, большое заблуждение большинства специалистов. Помимо уже известных преимуществ селективных местных НПВП (высокая эффективность при лечении заболевания, способность проникать через кожу, достигая органа-мишени, отсутствие в крови концентрации препарата, приводящей к зависимым от дозы побочным эффектам, метаболизм и выведение, идентичные таковым при пероральном приеме, безопасность) актуальными стали современные данные дерматологов, свидетельствующие о возросшей частоте нежелательных реакций на кожу некоторых местно применяемых НПВП [6].

Например, фотоаллергический контактный дерматит (ФАД) раньше считался редкостью, однако его распространенность, возможно, существенно недооценивается, принимая во внимание неклассические клинические проявления данного состояния в некоторых случаях [7].

Система фармаконадзора Испании (SEFV) начала регистрировать в своей базе подобную информацию о неблагоприятных реакциях со стороны НПВП для местного применения с 1996 г. и закончила сбор информации в 2001 г. Чаще всего случаи выявления фотодерматита были связаны с применением кетопрофена. На 2-м месте оказался пироксикам, на 3-м – этофенамат. Кетопрофен послужил основной причиной фотоаллергии (в 81,9% случаев), другие НПВП были далеко позади.

Это обстоятельство можно объяснить тем, что под действием УФ света происходит превращение кетопрофена в молекулу, ответственную за фотоаллергию. С другой стороны, в исследовании было установлено, что другие представители НПВП нечасто вызывают подобные осложнения. Этот факт может быть объяснен особенностями их реакции на УФ. Так, диклофенак под действием УФ облучения преобразуется в вещество со слабым фототоксическим действием [8].

A.Y. Zhang в своей работе приводит целый список препаратов, способных вызвать фотосенситивную реакцию, в числе которых и НПВП (табл. 1) [2].
В литературе описаны 2 случая системной реакции фоточувствительности при применении напроксена, которая клинически была представлена эритемой и лихеноидным фотодерматитом [9].
ФАД является следствием классической реакции гиперчувствительности кожи, опосредуемой Т-лимфоцитами (реакция замедленной гиперчувствительности), в ответ на действие фотоаллергена или фотоантигена у человека, который ранее был сенсибилизирован тем же химическим соединением или веществом, перекрестно реагирующим с этим соединением.

Четко отграниченные и чаще симметричные изменения кожи обычно возникают на поверхностях, которые подвергаются воздействию света. Но возможна и другая локализация этих изменений, что зависит от той части тела, на которую воздей- ствовал свет, или от перемещения аллергена с одной части тела на другую. Иногда в месте первоначальной аппликации изменения не возникают, а солнечное излучение вызывает реакцию со стороны поверхностей, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся локальному воздействию.

Как и при аллергическом контактном дерматите, изменения обычно проходят после прекращения контакта с фотоаллергеном. Но иногда при воздействии солнечного света изменения могут продолжать возникать даже после устранения фотоаллергена. Возможны рецидивирующие транзиторные или стойкие реакции на свет (хронический актинический дерматит) [10].
Механизм образования фотоаллергена под действием УФ или света видимой части спектра изучен недостаточно.

Предполагают, что существуют 2 механизма:
1. Специфический хромофор (молекула, способная поглощать свет) может переходить в возбужденное нестабильное состояние. Энергия, высвобождаемая после возвращения этой молекулы в исходное состояние, может приводить к конъюгации ее с носителем.
2. Возможно образование стабильного фотосоединения, которое действует как гаптен, способный конъюгироваться с носителем и приводить к образованию полного антигена.
После образования полного антигена патогенез ФАД становится полностью похожим на патогенез аллергического контактного дерматита: эпидермальные клетки Лангерганса процессируют этот антиген и презентируют его (вместе с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса) в лимфатическим узлах антигенспецифичным T-лимфоцитам. Кожные изменения возникнут после того, как циркулирующие активированные T-клетки будут доставлены к тем областям кожи, на которые осуществлялось воздействие, и распознают данный фотоаллерген [7, 11].
Для большинства фотоаллергенов спектр действия находится в УФ-А диапазоне, но некоторые из них вызывают реакции при воздействии УФ в диапазонах А и B, как, например, НПВП [12].

Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации известного фотоаллергена варьирует и зависит от конкретного фотосоединения. НПВП, такие как кетопрофен, могут быть причиной сохранения реакции пациентов на солнечный свет в течение до нескольких недель после прекращения местной аппликации [13]. Скорее всего, это объясняетcя задержкой данной молекулы в эпидермисе на срок, составляющий, как минимум, 17 дней [14].

Как и при аллергическом контактном дерматите, устранение фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматита. Но иногда даже после устранения фотоаллергена дерматит может при воздействии солнечного света продолжаться, протекать в виде кратковременных рецидивов, длящихся до нескольких недель или месяцев, например, при использовании кетопрофена или в виде персистирующих реакций на свет (хронический актинический дерматит), что также характерно для кетопрофена [15]. Некоторые авторы объясняют этот феномен эндогенным образованием фотосенсибилизаторов [16].

Иногда контактные аллергические реакции под действием света усиливаются (фотоаггравация). Примерами таких аллергенов являются тиомочевина, НПВП, тосиламидная/формальдегидная смола и ароматизирующие вещества.

Фотоаггравация может иногда смениться транзиторными или персистирующими реакциями на свет. Кроме того, персистирующая фоточувствительность (хронический актинический дерматит) может возникнуть на фоне хронической контактной аллергии, как в случае воздействия некоторых растений, например, из семейства сложноцветных, ароматизирующих веществ, лишайников, при воздействии канифоли и кетопрофена [17, 18].

Клинические проявления ФАД такие же, как и при экзематозной реакции; гистопатологическая картина идентична таковой других форм аллергического контактного дерматита. Они могут быть острыми, подострыми или хроническими. ФАД обычно характеризуется четко отграниченными областями изменений, соответствующими поверхностям, подвергающимся воздействию света: лицо, шея, верхняя часть грудной клетки (зона декольте), тыл кистей и предплечий и иногда голени. Может возникать односторонняя реакция в случае аппликации фотоаллергена на какой-либо определенный участок тела и последующего воздействия солнца [16]. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее воздействие солнца приводит к реакции как на подвергающихся, так и не подвергавшихся этому воздействию областях, что характерно для кетопрофена [18].

Иногда могут возникать особые клинические проявления, такие как высыпания, напоминающие мультиформную эритему, лейкомеланодермия и лихеноидные фоточувствительные высыпания. Также были описаны уртикарные реакции и изменения, вызванные зудом (особенно на нижних конечностях), при использовании кетопрофена.
Сообщалось о системных реакциях, сопровождавших ФАД, таких как лихорадка, ознобы, диарея и даже нарушения функции печени [19].
В свете описанной проблемы врачу следует выбирать локально применяемый препарат с минимальным риском для пациента, особенно в летний период или период отпуска пациента, если он будет проводить его на солнце. К таким препаратам смело можно отнести Найз® гель (1% нимесулида). Являясь селективным НПВП, нимесулид безопасен при длительной терапии, и врач может быть уверен в отсутствии местных побочных реакций, в частности ФАД.

Эффективность местного применения нимесулида была доказана в целом ряде клинических исследований, в которые включались больные с различными заболеваниями суставов и патологией внесуставных мягких тканей. F. Erdogan et al. проводили локальную терапию гелем нимесулида у 63 больных с остеоартрозом коленных суставов [20]. Аппликации выполнялись на область коленного сустава 3 р./сут. Через 1 нед. после начала лечения было зафиксировано достоверное улучшение по всем шкалам WOMAC. H. Ergun et al. сопоставляли эффективность 1% геля нимесулида и плацебо у 74 больных с остеоартрозом коленных суставов [21].

Препараты наносились на кожу в области коленных суставов 3 р./сут в течение 30 дней. Нимесулид обеспечивал значительное клиническое улучшение и достоверно превосходил плацебо по динамике индекса WOMAC, общей оценке эффективности лечения больным и врачом.
Помимо противовоспалительного действия локальное применение НПВП, в т. ч. нимесулида, обеспечивает и отчетливый обезболивающий эффект как у здоровых добровольцев, так и у ревматологических больных. S. Sengupta et al. оценивали анальгетический эффект локальных аппликаций нимесулида, диклофенака, пироксикама и плацебо у здоровых добровольцев [22]. Болевой раздражитель применялся до, через 15, 30, 60, 120 и 240 мин после нанесения препарата на кожу предплечья.

Боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале. Нимесулид более эффективно уменьшал боль, чем диклофенак, пироксикам и плацебо. Он действовал быстрее, чем другие препараты и давал максимальный эффект через 120 мин после аппликации.
Таким образом, Найз® гель может быть использован в качестве и монотерапии, и комплексной терапии при нанесении его на болезненные участки 3–4 р./сут. При этом достигается выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффект без местных и системных побочных явлений уже через 15 мин и действует до 6 ч [23].

Рекомендации при выборе НПВП для местной терапии [3]:
• должен обладать выраженным обезболивающим действием;
• должен достигать ткани-мишени;
• его метаболизм и выведение должны быть такими же, как при системном применении;
• должен оказывать действие только на локальную активность в периферических тканях, например, периферические ноцицепторы в коже;
• не должен иметь системных побочных эффектов;
• не должен вступать в реакции лекарственного взаимодействия;

• не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций, что особенно важно в период отпусков и в летний период;
• должен содержать компоненты с наименьшей сенсибилизирующей активностью;
• при наличии аллергических реакций в результате системного применения НПВП следует избегать в последующем и локального применения данного препарата.
Общие рекомендации по назначению локальной терапии для купирования боли при поражении опорно-двигательного аппарата представлены на рисунке 1.


Литература
1. Reid C.D. Chemical photosensitivity another reason to be careful in the sun. FDA Consumer ma- gazine. US Food and DrugAdministration; 1996. Available from: URL: http://www.fda.gov/fdac/fea-tures/496_sun.html.
2. Zhang A.Y., Elmets C.A. Drug-induced photosensitivity. 2005.Available from: URL: http://www.emedicine.com/derm/topic108.htm.
3. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспали- тельных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-Пресс, 2009. 167 с.
4. Pirmohamed M., James S., Meakin S. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hos- pital: prospective analysis of 18 820 patients // BMJ. 2004. Vol. 329. Р. 15–18.
5. Котова О.В. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов: соотношение эффективность/безопасность // Consilium medicum. 2012. No 1. С. 79–82.
6. Hindsen M., Isaksson M., Persson L., Zimersson E., Bruze M. Photoallergic contact dermatitis from ketoprofen induced by drug-contaminated personal objects // J Am Acad Dermatol. 2004. Vol. 50. Р. 215–219.
7. Goossens A. Photoallergic contact dermatitis // Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2004. Vol. 20. Р. 121–125.
8. Diaz R.L., Gardeazabal J., Raton J.A. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact der- matitis confirmed by use // Contact dermatitis. 2006. Vol. 54. Р. 239–243.
9. Guti rrez-Gonz lez E.1, Rodr guez-Pazos L, Rodr guez-Granados MT, Toribio J. Photosensitivity in- duced by naproxen // Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2011 Dec. Vol. 27 (6). Р. 338–340. 10. Oiso N., Kawada A. Review of Allergic and Photoallergic Contact Dermatitis from an Ingredient in a Medicament Vehicle Consisting of a Compress, Poultice, Plaster and Tape // J Allergy (Cairo). 2011. Vol. 2011. Р. 169432.
11. Mang R., Krutmann J. Mechanisms of phototoxic and photoallergic reactions. In: Rycroft R.J.G., Menne T., Frosch P.J., Lepoittevin J.-P., eds. Textbook of contact dermatitis, 3rd edn. Berlin: Sprin- ger, 2001. Р. 134–143.
12. Adamski H., Benkalfate L., Delaval Y. et al. Photodermatitis from non–steroidal anti–inflamma- tory drugs // Contact Dermatitis. 1998. Vol. 38. Р. 171–174.
13. Durbize E., Vigan M., Puzenat E. et al. Spectrum of crossphotosensitization in 18 consecutive patients with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non-benzophenone- containing molecules // Contact Dermatitis. 2003. Vol. 48. Р. 144–149.
14. Sugiura M., Hayakawa R., Kato Y., Sugiura K., Hashimoto R. 4 cases of photocontact dermati- tis due to ketoprofen // Contact Dermatitis. 2000. Vol. 43. Р. 16–19.
15. Le Coz C.J., El Aboubi S., Lefebvre C., Heid E., Grosshans E. Topical ketoprofen induces persi- stent and recurrent photosensitivity. Abstract // Contact Dermatitis. 2000. Vol. 42 (Suppl.). Р. 46. 16. White I. Phototoxic and photoallergic reactions. In: Rycroft R.J.G., Menneґ T., Frosch P.J., Le- poittevin J.P., eds. Textbook of contact dermatitis, 3rd edn. Berlin: Springer, 2001. Р. 367–379. 17. Ophaswonge S., Maibach H. Topical nonsteroidal antiinflammatory drugs: allergic and photoal- lergic contact dermatitis and phototoxicity // Contact Dermatitis. 1993. Vol. 29. Р. 57–64.
18. Durieu C., Marguery M.-C., Giordany-Labadie F., Journe F., Loche F., Bazex J. Allergies de con- tact photoaggravees et photoallergies de contact au ketoprofene: 19 cas // Ann Dermatol Venereol. 2001. Vol. 128. Р. 1020–1024.
19. Parry E.J., Bilsland D., Morley W.N. Photocontact allergy to 4–tert. butyl–40–methoxy–diben- zoylmethane (Parsol 1789) // Contact Dermatitis. 1995. Vol. 32. Р. 251–256.
20. Erdogan F. et al. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between ad- ministration routes // Int J Clin Pharmacol Ther. 2006. Vol. 44 (6). Р. 270–275.
21. Ergun H. et al. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis // J Clin Rheumatol. 2007. Vol. 13 (5). Р. 251–255.
22. Sengupta S., Velpandian T., Kabir S.R. et al. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double-blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo // Eur J Clin Pharmacol. 1998. Vol. 54 (7). Р. 541–547.
23. Алексеева Л.И. Место локальной терапии в лечении остеоартроза // Ревматология. М., февраль 2012.

Вопрос специалисту

Спасибо! Ваш вопрос отправлен.